Síndrome de Rett

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Síndrome progresivo de autismo, demencia, pérdida de utilización de las manos y aparición de esteriotipias de lavado de manos.

   El S. De Rett tiene unas características clínicas bien definidas desde 1988, conociéndose formas típicas y atípicas de este síndrome. Haste hace poco el diagnóstico el diagnóstico se basaba en los siguientes criterios clínicos.

   En la forma típica son niñas con un periodo prenatal y perinatal aparentemente normal, que presentan un desarrollo psicomotor normal hasta los 6-18 meses de vida y luego inician una regresión de las habilidades adquiridas: pierden la utilización voluntaria de las manos entre los 6 meses y los 3 años. Pierden el balbuceo, la jerga, los monosílabos, no llegan a desarrollar lenguaje oral, desaparece la comunicación y el contacto social.

   Aparecen las típicas esteriotipias manuales en forma de lavado de manos, en salivación, golpeteo, tan característico en este síndrome. Se acompaña de una deambulación apraxica/ataxica que se instaura entre el 1 y 4º año de desarrollo motor. El perímetro craneal es normal al nacer y posteriormente se estanca entre los 3 meses y los 4 años de edad, evolucionanado hacia una microcefalia adquirida y se instaura un retraso mental grave. Todo este conjunto de síntomas que van apareciendo durante los primeros años del desarrollo de estas niñas, implicaba que la confirmación del diagnóstico clínico no se pudiera realizar hasta alcanzar todos los criterios entre los 3 y 5 años de edad.

   Existen además unos criterios de soporte diagnóstico que aparecen en el transcurso de esta enfermedad, como son las alteraciones respiratorias de hiperventilación, apneas, espasmos del sollozo, aerofagia y crisis de terror nocturno. La presencia de trastornos vasomotores periféricos con pies hipotróficos, frios y la aparición de atrofias musculares distales. Algunas de ellas pueden presentar escoliosis de origen neurógeno, y también retraso en el crecimiento de su talla. La presencia de anomalías EEG con lentificación de su actividad de base, reducción de las fases REM de sueño, descargas paroxísticas y desarrollándose crisis epilépticas en un 50% de estas pacientes.

   Las formas atípicas descritas en la literatura son la forma congénita de inicio precoz, que se presenta con retraso psicomotor es patológico siempre y las pocas adquisiciones se pierden. Su diagnóstico es difícil hasta adquirir el fenotipo típico de Rett. La forma con epilepsia precoz, tiene su inicio entre los 2º y 8º mes de vida con síndrome de West. Es una forma de evolución muy severa.

   La forma frustre constituye el 15% de las formas atípicas. Presentan un desarrollo normal con regresión entre el 1º y 3º año de vida. Estas niñas conservan parcialmente el uso de las manos y las esteriotipias son atípicas o ausentes, con poca o nula detención del perímetro craneal. Se puede realizar el diagnóstico clínico definitivo a partir de los 10- 13 años de edad.

   En la forma con lenguaje conservado, las niñas conservan la utilización de algunas palabras o frases cortas, que en aisladas ocasiones pueden ser propositivas, pero se pueden pasar meses y años sin repetirlas. Nunca llegan a desarrollar un lenguaje oral. La mayoría de ellas muestran unaa ausencia de juego espontáneo. En esta variante presentan menos crisis de epilepsia y la microcefalia adquiridda es menor.

   Habitualmente un 40% son diagnosticadas de autismo y el otro 40% de retraso mental con rasgos autistas. 

   La forma de regresión tardía de la infancia son niñas con retraso mental inespecífico y con un coeficiente intelectual inferior a 50, que inician la regresión entre los 10-15 años de edad y adquieren el fenotipo de Rett durante o después de la pubertad, entre los 16-20 años.

   Durante años, estos criterios nos habian enseñado a alcanzar un diagnóstico en las pacientes con forma típica cuando se cumplían todos los criterios clínicos de diagnóstico, pero en algunas ocasiones (especialmente en las formas atípicas) el diagnóstico se hacía muy difícil al no existir ningún marcador genético ni bioquímico. En España se conoce la existencia de unas 210 pacientes afectas de S. Rett aunque se sospecha que este número debe ser mayor ya que los estudios epidemiológicos de l S. Rett realizados en diferentes países nos dan una prevsalencia entre 1/12000 (0.65/ 10.000) a 1/15.000 (0.41/10.000) de niñas afectadas de este trastorno del desarrollo.

   Desde hace años, diferentes grupos de genetistas han estado trabajando con un pequeño grupo de familias con más de una hija afectada de S. de Rett para encontrar el gen responsable de la enfermedad. Se suponía que el gen debía estar en el cromosoma X y que la mutación debía ser letal en varones: las mujeres, al tener dos cromosomas X, podían sobrevivir gracias a la existencia de un cromosoma normal; mientras que los varones (XY) fallecían en fases tempranas del desarrollo embrionario por falta de un a copia normal del gen. Después de varios años de investigación lograron acotar la región Xq28 como región candidata. Esta región contiene varios centenares de genes, todos los cuales debían ser investigados individualmente, a la búsqueda de alteraciones en las
pacientes que no existieran en individuos normales.

   Hace pocos meses descubrieron que el 60% de las pacientes con Rett presentaban mutaciones en la región codificante del gen MECP2 (Xq28). El 40% de mutaciones restantes pueden estar en otras regiones del mismo gen. Se ha confirmado que las mutaciones son de novo (esto quiere decir que cada familia tendrá una kmutación nueva, no presente en los progenitores). Son mutaciones
dominantes ligadas al cromosoma X, letales en los varones (o bien no llegan a nacer o mueren al poco tiempo de graves encefalopatías). Este gen está sometido al fenómeno de ionización o inactivación del cromosoma X, lo cual significa que tan solo un cromosoma X de la niña manifiesta expresión génica mientras el otro cromosoma X queda inactivado o silenciado ( no actúa). Como esta activación es arbitraria, muchas células de las pacientes tendrán activo el cromosoma X que porta la copia funcional de MECP2, lo cual les permite la supervivencia y ser un lactante con un desarrollo normal durante un tiempo, hasta que aparece la gran explosión de todos los síntomas (a
diferencia de los varones, que no son compatibles con la vida por no tener una copia del gen normal). La gravedad de la enfermedad en las afectadas se supone que depende del porcentaje de células que tengan activo el gen MECP2 mutado.

   Este gen codifica para una proteína llamada MECP2. Su función es regular la expresión de otros genes. Las mutaciones halladas en el gen hacen que la proteína no sea funcional. Además, la proteína actúa diferente dependiendo de los tejidos (por ejemplo afecta al cerebro y no al riñón) y de la fase de desarrollo (embrionario y neonatal). Se desconoce en el momento actual el mecanismo patogénico de esta proteína y cuales son los otros genes sobre los que actúa. Lo que sabemos es que forma parte de la familia de proteínas de unión al ADN metilado. La presencia de mutaciones en cualquiera de estas proteínas o en las interacciones entre ellas puede que sean las responsables para las formas atípicas de S de Rett o bien para otras encefalopatías neonatales severas, retrasos
mentales severos de causa desconocida con rasgos psicóticos y autistas.

   Por todo ello ha sido de vital importancia el descubrimiento del gen MECP2 como marcador genético, pero el camino hasta llegar a conocer totalmente el mecanismo patológico, sobre que otros genes actúa y poder realizar la relación fenotipo-genotipo y aplicar un tratamiento que pueda detener el progreso de esta enfermedad, aun es largo.

   Los científicos están empezando a crear un ratón modelo de S de Rett para poder estudiar la progresión de la enfermedad desde sus primeros estadios y conocer el mecanismo de cómo se va instaurando la enfermedad con el fin de podeer alcanzar un tratamiento futuro.

   En el momento actual la presencia de mutaciones en el genMECP2 deben acompañarse de los criterios clínicos para confirmar un diagnóstico de S de rett. Este hallazgo ha sido de gran importancia pues ha sido el primer gen regulador descubierto que produce una enfermedad en humanos.

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