Síndrome de Rett

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Síndrome progresivo de autismo, demencia, pérdida de utilización de las manos y aparición de esteriotipias de lavado de manos.

   El S. De Rett tiene unas características clínicas bien definidas desde 1988, conociéndose formas típicas y atípicas de este síndrome. Haste hace poco el diagnóstico el diagnóstico se basaba en los siguientes criterios clínicos.

   En la forma típica son niñas con un periodo prenatal y perinatal aparentemente normal, que presentan un desarrollo psicomotor normal hasta los 6-18 meses de vida y luego inician una regresión de las habilidades adquiridas: pierden la utilización voluntaria de las manos entre los 6 meses y los 3 años. Pierden el balbuceo, la jerga, los monosílabos, no llegan a desarrollar lenguaje oral, desaparece la comunicación y el contacto social.

   Aparecen las típicas esteriotipias manuales en forma de lavado de manos, en salivación, golpeteo, tan característico en este síndrome. Se acompaña de una deambulación apraxica/ataxica que se instaura entre el 1 y 4º año de desarrollo motor. El perímetro craneal es normal al nacer y posteriormente se estanca entre los 3 meses y los 4 años de edad, evolucionanado hacia una microcefalia adquirida y se instaura un retraso mental grave. Todo este conjunto de síntomas que van apareciendo durante los primeros años del desarrollo de estas niñas, implicaba que la confirmación del diagnóstico clínico no se pudiera realizar hasta alcanzar todos los criterios entre los 3 y 5 años de edad.

   Existen además unos criterios de soporte diagnóstico que aparecen en el transcurso de esta enfermedad, como son las alteraciones respiratorias de hiperventilación, apneas, espasmos del sollozo, aerofagia y crisis de terror nocturno. La presencia de trastornos vasomotores periféricos con pies hipotróficos, frios y la aparición de atrofias musculares distales. Algunas de ellas pueden presentar escoliosis de origen neurógeno, y también retraso en el crecimiento de su talla. La presencia de anomalías EEG con lentificación de su actividad de base, reducción de las fases REM de sueño, descargas paroxísticas y desarrollándose crisis epilépticas en un 50% de estas pacientes.

   Las formas atípicas descritas en la literatura son la forma congénita de inicio precoz, que se presenta con retraso psicomotor es patológico siempre y las pocas adquisiciones se pierden. Su diagnóstico es difícil hasta adquirir el fenotipo típico de Rett. La forma con epilepsia precoz, tiene su inicio entre los 2º y 8º mes de vida con síndrome de West. Es una forma de evolución muy severa.

   La forma frustre constituye el 15% de las formas atípicas. Presentan un desarrollo normal con regresión entre el 1º y 3º año de vida. Estas niñas conservan parcialmente el uso de las manos y las esteriotipias son atípicas o ausentes, con poca o nula detención del perímetro craneal. Se puede realizar el diagnóstico clínico definitivo a partir de los 10- 13 años de edad.

   En la forma con lenguaje conservado, las niñas conservan la utilización de algunas palabras o frases cortas, que en aisladas ocasiones pueden ser propositivas, pero se pueden pasar meses y años sin repetirlas. Nunca llegan a desarrollar un lenguaje oral. La mayoría de ellas muestran unaa ausencia de juego espontáneo. En esta variante presentan menos crisis de epilepsia y la microcefalia adquiridda es menor.

   Habitualmente un 40% son diagnosticadas de autismo y el otro 40% de retraso mental con rasgos autistas. 

   La forma de regresión tardía de la infancia son niñas con retraso mental inespecífico y con un coeficiente intelectual inferior a 50, que inician la regresión entre los 10-15 años de edad y adquieren el fenotipo de Rett durante o después de la pubertad, entre los 16-20 años.

   Durante años, estos criterios nos habian enseñado a alcanzar un diagnóstico en las pacientes con forma típica cuando se cumplían todos los criterios clínicos de diagnóstico, pero en algunas ocasiones (especialmente en las formas atípicas) el diagnóstico se hacía muy difícil al no existir ningún marcador genético ni bioquímico. En España se conoce la existencia de unas 210 pacientes afectas de S. Rett aunque se sospecha que este número debe ser mayor ya que los estudios epidemiológicos de l S. Rett realizados en diferentes países nos dan una prevsalencia entre 1/12000 (0.65/ 10.000) a 1/15.000 (0.41/10.000) de niñas afectadas de este trastorno del desarrollo.

   Desde hace años, diferentes grupos de genetistas han estado trabajando con un pequeño grupo de familias con más de una hija afectada de S. de Rett para encontrar el gen responsable de la enfermedad. Se suponía que el gen debía estar en el cromosoma X y que la mutación debía ser letal en varones: las mujeres, al tener dos cromosomas X, podían sobrevivir gracias a la existencia de un cromosoma normal; mientras que los varones (XY) fallecían en fases tempranas del desarrollo embrionario por falta de un a copia normal del gen. Después de varios años de investigación lograron acotar la región Xq28 como región candidata. Esta región contiene varios centenares de genes, todos los cuales debían ser investigados individualmente, a la búsqueda de alteraciones en las
pacientes que no existieran en individuos normales.

   Hace pocos meses descubrieron que el 60% de las pacientes con Rett presentaban mutaciones en la región codificante del gen MECP2 (Xq28). El 40% de mutaciones restantes pueden estar en otras regiones del mismo gen. Se ha confirmado que las mutaciones son de novo (esto quiere decir que cada familia tendrá una kmutación nueva, no presente en los progenitores). Son mutaciones
dominantes ligadas al cromosoma X, letales en los varones (o bien no llegan a nacer o mueren al poco tiempo de graves encefalopatías). Este gen está sometido al fenómeno de ionización o inactivación del cromosoma X, lo cual significa que tan solo un cromosoma X de la niña manifiesta expresión génica mientras el otro cromosoma X queda inactivado o silenciado ( no actúa). Como esta activación es arbitraria, muchas células de las pacientes tendrán activo el cromosoma X que porta la copia funcional de MECP2, lo cual les permite la supervivencia y ser un lactante con un desarrollo normal durante un tiempo, hasta que aparece la gran explosión de todos los síntomas (a
diferencia de los varones, que no son compatibles con la vida por no tener una copia del gen normal). La gravedad de la enfermedad en las afectadas se supone que depende del porcentaje de células que tengan activo el gen MECP2 mutado.

   Este gen codifica para una proteína llamada MECP2. Su función es regular la expresión de otros genes. Las mutaciones halladas en el gen hacen que la proteína no sea funcional. Además, la proteína actúa diferente dependiendo de los tejidos (por ejemplo afecta al cerebro y no al riñón) y de la fase de desarrollo (embrionario y neonatal). Se desconoce en el momento actual el mecanismo patogénico de esta proteína y cuales son los otros genes sobre los que actúa. Lo que sabemos es que forma parte de la familia de proteínas de unión al ADN metilado. La presencia de mutaciones en cualquiera de estas proteínas o en las interacciones entre ellas puede que sean las responsables para las formas atípicas de S de Rett o bien para otras encefalopatías neonatales severas, retrasos
mentales severos de causa desconocida con rasgos psicóticos y autistas.

   Por todo ello ha sido de vital importancia el descubrimiento del gen MECP2 como marcador genético, pero el camino hasta llegar a conocer totalmente el mecanismo patológico, sobre que otros genes actúa y poder realizar la relación fenotipo-genotipo y aplicar un tratamiento que pueda detener el progreso de esta enfermedad, aun es largo.

   Los científicos están empezando a crear un ratón modelo de S de Rett para poder estudiar la progresión de la enfermedad desde sus primeros estadios y conocer el mecanismo de cómo se va instaurando la enfermedad con el fin de podeer alcanzar un tratamiento futuro.

   En el momento actual la presencia de mutaciones en el genMECP2 deben acompañarse de los criterios clínicos para confirmar un diagnóstico de S de rett. Este hallazgo ha sido de gran importancia pues ha sido el primer gen regulador descubierto que produce una enfermedad en humanos.

Síndrome de Miller Dieker

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Es una enfermedad congénita, rara, hereditaria del desarrollo del sistema nervioso central, que conduce a alteraciones severas en la función neurológica.

   Durante la formación del sistema nervioso, el sistema nervioso central inmaduro sufre un proceso que se denomina migración neuroblástica, mediante el cual las células nerviosas se desplazan, de tal forma que casi ninguna neurona del cerebro de un adulto se encuentra en el mismo sitio donde comienza a desarrollarse. El proceso de migración comienza, a las cuatro semanas de gestación y acaba alrededor del primer año de vida.

   Las alteraciones de la migración nueroblástica son un grupo de malformaciones de la corteza cerebral, siendo la lisencefalia la más frecuente; aparece durante el tercer o cuarto mes de gestación y se han descrito más de 20 síndromes con lisencefalia La lisencefalia se caracteriza por la ausencia de circunvoluciones en la corteza cerebral, suele afectar a todo el encéfalo, incluido el cerebelo; presenta diferentes grados de afección, que van desde agiria( ausencia total de las circunvoluciones cerebrales), hasta paquigiria (pocos surcos con circunvoluciones de gran tamaño). Produce retraso mental, parálisis cerebral infantil, microcefalia, convulsiones, falta de regulación de la temperatura, rechazo al alimento, apneas (ausencia o suspensión temporal de la respiración) y suele reducir la esperanza de vida.

   Se distinguen diversas formas y grados de lisencefalia:

  1. Lisencefalia tipo I: generalmente pueden distinguirse las cuatro capas celulares en la corteza cerebral con afectación escasa o nula del cerebro.
  2. -Lisencefalia tipoII: corteza cerebral muy desestructurada, con polimicrogiria  (desarrollo escaso de las circunvoluciones cerebrales, con la corteza gruesa y mal definida), asociada a alteraciones musculares, hidrocefalia y encefalocele en diferentes grados.

   Clínicamente la principal manifestación del sistema nervioso central es la lisencefalia, generalmente severa, de tipo I, con frecuencia asociada a agenesia (desarrollo defectuoso, o falta de alguna parte de un órgano) total o parcial del cuerpo calloso; presentan rasgos cráneo faciales dismórficos (dismorfismo es la forma defectuosa de un aparato u órgano): frente prominente y estrecha, estrechamiento o hundimiento bitemporal, surco medial en la frente, nariz pequeña con narinas (orificios de la nariz) antevertidas, filtrum (surco vertical en el centro del labio superior) largo, labio superior prominente y micrognatia (mandíbula anormalmente pequeña); debido a la grave desestructuración cerebral aparecen: retraso psicomotor (retraso en la adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de la actividad muscular y mental) grave y retraso mental severo, tetraparesia (parálisis incompleta o ligera de los cuatro miembros) flácida, epilepsia rebelde al tratamiento que suele debutar como un síndrome de West.

   Puede acompañarse de retraso del crecimiento, polihidramnios (aumento anormal del líquido en la cavidad ammiótica) y disminución de los movimientos fetales; paladar ojival (paladar en forma de bóveda); onfalocele (defecto de línea media en la pared abdominal anterior del abdomen, a nivel del ombligo), cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón) congénitas: ductus arterioso persistente (persistencia anormal después del nacimiento del conducto desde la arteria pulmonar a la aorta presente en el feto), defectos del septo ventricular (pared del corazón que separa el ventrículo izquierdo del derecho), anomalías urogenitales: criptorquidia (uno o ambos testículos no pueden descender al escroto), es la más frecuente y suele asociarse a mal pronóstico, seno pilonidal (granuloma subcutáneo que contiene pelos, se infecta y fistuliza (fístula es la comunicación anormal entre dos órganos internos o hacia la superficie corporal) con frecuencia y tiende a recidivar (recidiva es la aparición de una enfermedad), agenesia renal e hidronefrosis (acúmulo anormal de orina en los riñones); anomalías digitales: polidactilia (presencia de dedos adicionales), clinodactilia (arqueamiento permanente de un dedo), camptodactilia (flexión permanente de uno o más dedos), dermatoglifos (dibujos formados por las crestas y los surcos de las manos y los pies) anormales; y anomalías oculares: anomalías del iris, telecantus (anomalía del párpado que consiste en una deformidad que aumenta la distancia del ángulo interno del ojo a la nariz), hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), blefaroptosis (caída del párpado superior) y alteraciones de la vascularización retiniana.

   El diagnóstico de sospecha es clínico y el de confirmación requiere realizar estudios de diagnóstico por imagen: escáner y sobre todo resonancia nuclear magnética para confirmar las malformaciones cerebrales asociadas, que junto a los rasgos faciales dismórficos son criterios necesarios y suficientes para hacer el diagnóstico. Se ha descrito un patrón electroencefalográfico característico que puede ayudar al diagnóstico diferencial.

   El estudio citogenético (estudio a nivel de la célula de los caracteres particulares de la herencia, principalmente de los cromosomas y los genes) permite el diagnóstico de la mitad de los casos; el diagnóstico prenatal puede realizarse mediante biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) corial o amniocentesis (procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de liquido amniótico para su posterior análisis).

   No existe tratamiento curativo de la enfermedad, siendo el tratamiento puramente sintomático.

   El síndrome de Miller Dieker tiene mal pronóstico y la muerte suele producirse durante la infancia.

   Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, la mayoría (84-92%) se debe a una delección en el en el gen LIS1, localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.3). Aunque se han identificado algunos casos de cromosoma 17 en anillo.

Síndrome de Menkes

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   El síndrome de Menkes es debido a mutaciones en un gen localizado en el cromosoma Xq13.3, ATP-7 A, el cual codifica una proteína intracelular transportadora de cobre. El síndrome de Menkes y el síndrome del cuerno occipital son alélicos.

   El déficit de cobre libre resultante altera el funcionamiento de las enzimas dependientes de cobre, causando los síntomas de la enfermedad. Éstos incluyen retraso del crecimiento intrauterino y
deterioro neurológico progresivo, con aparición de hipotonía axial, espasticidad, convulsiones e hipotermia, que aparecen durante los primeros meses de vida. La gliosis provoca el desarrollo de microcefalia. El fenotipo del cabello es llamativo: escaso, hipopigmentado, sin brillo, retorcido y frágil. El análisis microscópico revela pili torti. También aparece osteoporosis. Los vasos son largos y tortuosos con luz irregular desarrollan aneurismas, dando lugar a hemorragias subdurales, cerebrales e intestinales.

   El diagnóstico se realiza por las concentraciones de cobre, que son bajas en suero y altas en fibroblastos. Normalmente, los pacientes fallecen durante la primera infancia. Se han detectado varias mutaciones en el gen. La enfermedad está ligada al cromosoma X. Los estudios de genética molecular en la familia pueden identificar portadores femeninos (quienes a veces presentan áreas afectadas con anomalías en el cabello) y fetos afectados (el diagnóstico prenatal también puede llevarse a cabo midiendo las concentraciones de cobre en vellosidades coriónicas o cultivo de amniocitos).

   El tratamiento consiste en inyecciones parenterales de cobre. Si se inicia rápidamente el tratamiento, se previenen los signos neurológicos y se prolonga la supervivencia. La incidencia de la enfermedad es de 1/300,000 nacimientos.

Epilepsia con ausencia mioclónica

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   Caracterizada por crisis de ausencias acompañadas de fuertes sacudidas mioclónicas bilaterales, rítmicas, asociadas a una contracción tónica. El EEG ictal muestra una descarga rítmica bilateral, simétrica y sincrónica, de 3Hz, parecida a la epilepsia de ausencias en la infancia. Se pueden presentar numerosas crisis cada día.

   El paciente puede estar consciente durante las sacudidas y raramente se observan otro tipo de crisis.

   La edad de inicio es alrededor de los 7años y existe predominio en varones.

   El pronóstico no es favorable, resistencia en el tratamiento, coexistencia de retraso mental y posible evolución hacia otro tipo de epilepsia como Lennox-Gastaut.

Encefalopatía genética precoz

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   Debuta antes de los 3meses y se caracteriza por mioclonías fragmentarias y posteriormente por crisis parciales erráticas, mioclonías masivas o espasmos tónicos. El EEG muestra brotes de supresión que pueden evolucionar hacia hipsarritmia.

   La evolución es grave, el desarrollo psicomotor se interrumpe y el niño puede morir en el primer año de vida. Los casos familiares son frecuentes, lo que sugiere la existencia de uno o varios errores innatos del metabolismo, pero la transmisión genética no es homogénea.

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